Η νόσος του Αλτσχάιμερ παραμένει μια από τις πιο πιεστικές προκλήσεις στη σύγχρονη ιατρική, κατατάσσεται ως η κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως χωρίς αποδεδειγμένες θεραπείες για τη μείωση της... θνησιμότητας.
Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση εναποθέσεων αμυλοειδούς-β, μπερδέματα ταυ, νευροφλεγμονή και εκτεταμένη νευρωνική απώλεια. Παρά τις έρευνες δεκαετιών, τα περισσότερα φάρμακα που δείχνουν πολλά υποσχόμενα σε εργαστηριακά και ζωικά μοντέλα αποτυγχάνουν κατά τη διάρκεια δοκιμών σε ανθρώπους, αφήνοντας τους ερευνητές να παλεύουν με θεμελιώδη ερωτήματα σχετικά με το γιατί συμβαίνουν αυτές οι αποτυχίες.
Ένα σημαντικό ζήτημα έγκειται στην εγγενή πολυπλοκότητα της παθολογίας του Αλτσχάιμερ, η οποία περιλαμβάνει πολλαπλά διασυνδεδεμένα μονοπάτια και όχι μεμονωμένα μοριακά συμβάντα. Αυτή η πολυπλοκότητα καθιστά δύσκολο τον εντοπισμό αξιόπιστων στόχων φαρμάκων ή τη δημιουργία προκλινικών μοντέλων που αναπαράγουν με ακρίβεια την ανθρώπινη ασθένεια. Τα παραδοσιακά μοντέλα, ιδιαίτερα εκείνα που χρησιμοποιούν τρωκτικά, αποτυγχάνουν να μιμηθούν κρίσιμες πτυχές της νόσου του Αλτσχάιμερ, όπως η παθολογία tau που βασίζεται στο αμυλοειδές β, περιορίζοντας την ικανότητά τους να προβλέπουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στους ανθρώπους. Ως αποτέλεσμα, οι ερευνητές έχουν στραφεί σε μοντέλα και υπολογιστικά εργαλεία που προέρχονται από τον άνθρωπο για να κλείσουν το χάσμα μεταξύ εργαστηριακών ευρημάτων και κλινικής επιτυχίας.
Για να αντιμετωπιστεί αυτή η αβεβαιότητα, επιστήμονες από το Mass General Brigham και το Beth Israel Deaconess Medical Center στις ΗΠΑ, δημιούργησαν ένα μοντέλο που«συμπυκνώνει» την εξέλιξη της νόσου σε μόλις έξι εβδομάδες. Σύμφωνα με τη μελέτη τους, το μοντέλο «Αλτσχάιμερ σε τρύβλιο» («Alzheimer in a dish») αντικατοπτρίζει με ακρίβεια τις κυτταρικές και μοριακές αλλαγές που παρατηρούνται στους ανθρώπους που πάσχουν από τη νόσο. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό «Neuron».
«Τώρα έχουμε ένα σύστημα που όχι μόνο μας επιτρέπει να δοκιμάζουμε γρήγορα νέα φάρμακα, αλλά και μια αλγοριθμική πλατφόρμα που μπορεί να προβλέψει ποια θα λειτουργήσουν καλύτερα», δήλωσε ο συν-ανώτερος συγγραφέας Ρούντολφ Τάνζι, Διευθυντής του McCance Center for Brain Health. και της Μονάδας Έρευνας Γενετικής και Γήρανσης στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης.
Το μοντέλο, που παρουσιάστηκε για πρώτη φορά πριν από δέκα χρόνια, αποτελείται από ώριμα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα - τα οποία βρίσκονται μέσα σε μια μήτρα γέλης - προκειμένου να αναπαράγει τις συνθήκες της νόσου του Αλτσχάιμερ. Αυτό που κάνει αυτή την ανακάλυψη ιδιαίτερα σημαντική, είναι ότι τώρα, οι ερευνητές ανέπτυξαν έναν εξελιγμένο αλγόριθμο που ονομάζεται Integrative Pathway Activity Analysis (IPAA), ο οποίος επιβεβαιώνει την ακρίβεια του μοντέλου στην αναπαραγωγή των ασθενειών που παρατηρούνται στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Χρησιμοποιώντας τον IPAA, η ερευνητική ομάδα ανέλυσε δείγματα εγκεφαλικού ιστού από νεκρούς ασθενείς με Αλτσχάιμερ και τα συνέκρινε με το εργαστηριακό τους μοντέλο. Εντόπισαν 83 κυτταρικές οδούς που είχαν διαταραχθεί τόσο στα ανθρώπινα δείγματα όσο και στο εργαστηριακό μοντέλο, επικυρώνοντας την ακρίβεια του μοντέλου στην αναπαραγωγή της εξέλιξης της νόσου.
Ένα μονοπάτι συγκεκριμένα τράβηξε την προσοχή των ερευνητών: το σύστημα της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής p38 κινάσης (MAPK). Αυτό το δίκτυο κυτταρικής επικοινωνίας γίνεται υπερκινητικό στη νόσο του Αλτσχάιμερ, συμβάλλοντας στον θάνατο των εγκεφαλικών κυττάρων και στη γνωστική εξασθένηση. Όταν η ομάδα εξέτασε ένα φάρμακο που ονομάζεται losmapimod και το οποίο αναστέλλει αυτό το μονοπάτι, παρατήρησαν σημαντικές μειώσεις στη βλάβη που σχετίζεται με το Αλτσχάιμερ, στο μοντέλο τους.
Η επικύρωση αυτού του εργαστηριακού μοντέλου αντιπροσωπεύει μια σημαντική πρόοδο στην έρευνα για το Αλτσχάιμερ.
Η έρευνα έρχεται σε μια κρίσιμη στιγμή στην ανάπτυξη φαρμάκων για το Αλτσχάιμερ. Ενώ τα τελευταία χρόνια έχουν εγκριθεί νέες θεραπείες που στοχεύουν τη συσσώρευση πρωτεΐνης αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, αυτά τα φάρμακα έχουν δείξει περιορισμένη αποτελεσματικότητα στην αναστροφή της γνωστικής έκπτωσης. Το μοντέλο «Alzheimer in a dish» θα μπορούσε να βοηθήσει στον εντοπισμό πιο αποτελεσματικών θεραπευτικών προσεγγίσεων, επιτρέποντας στους ερευνητές να δοκιμάζουν γρήγορα συνδυασμούς φαρμάκων που στοχεύουν ταυτόχρονα πολλαπλές οδούς ασθένειας.
